Extrazelluläre Matrixproteine des humanen Gelenkknorpels und deren Bedeutung als Biomarker vermehrter mechanischer Gelenkbelastung

Die Osteoarthrose (OA) zählt zu den bedeutendsten Erkrankungen des muskuloskelettalen Systems. Allerdings sind die genauen Pathomechanismen noch nicht komplett verstanden. In Bezug auf das Kniegelenk konnten bereits verschiedene biomechanische Risikofaktoren identifiziert werden, die infolge einer Änderung der Gelenkmechanik das Risiko, an Gonarthrose zu erkranken, erhöhen. Leider ist es bis heute nicht möglich, zwischen funktionellen und pathomechanischen Gelenkbelastungen zu differenzieren.
Biomarker des Knorpelstoffwechsels stellen eine vielversprechende Möglichkeit dar, um Hinweise auf knorpelabbauende Prozesse zu erhalten. Biomarker können Bestandteile der extrazellulären Matrix (EZM) des Knorpelgewebes sein, die nach ihrem Übergang in das Blutserum, den Urin oder die Synovialflüssigkeit analysiert werden können. Perifibrilläre Adapterproteine, die zur Quervernetzung der Kollagen- und Aggrekanmatrix beitragen, scheinen eine entscheidende Rolle in der Pathogenese der frühen OA zu spielen, wodurch sie als potenzielle OA-Biomarker an Bedeutung gewinnen. Einer der am häufigsten untersuchten OA-Biomarker stellt das cartilage oligomeric matrix protein (COMP) dar. Studien geben Hinweise darauf, dass COMP dazu genutzt werden kann, um zwischen Gesunden und OA-Patienten zu unterscheiden, Patienten mit fortschreitender OA zu identifizieren und zwischen Patienten mit einem oder mehreren von OA betroffenen Gelenken zu differenzieren. Allerdings ist es noch nicht gelungen, die erhöhten Serum-COMP-Konzentrationen, die nach körperlicher Aktivität auch bei gesunden Menschen festgestellt werden können, zu interpretieren.
Vor dem Hintergrund der dargestellten Wissenslücken haben sich für diese Arbeit folgende Ziele ergeben: (1) Erfassung der extrazellulären Verteilung von Kollagen II und den perifibrillären Adapterproteinen Kollagen IX, Decorin, Matrilin-3 und COMP in gesundem und arthrotischem Knorpelgewebe des menschlichen Kniegelenks sowie Identifikation möglicher Verteilungsmuster in Abhängigkeit vom OA-Stadium, (2) Untersuchung des Effekts einer Erhöhung der externen Flexionsmomente am Kniegelenk beim Laufen auf die Serum-COMP-Konzentration und Identifikation möglicher Zusammenhänge zwischen Serum COMP und mechanischen Gelenkparametern, (3) Erfassung des Effekts einer Erhöhung der mechanischen Kniegelenksbelastung beim Laufen auf das Fragmentierungsmuster von COMP im Serum.
Perifibrilläre Adapterproteine scheinen in der Pathogenese der OA eine größere Rolle zu spielen als bisher angenommen. Unsere immunhistologischen Analysen geben Hinweise darauf, dass die mechanische Stabilisierung der EZM durch eine Quervernetzung des Kollagennetzwerkes in den oberen Zonen des Knorpelgewebes im Verlauf der OA durch einen Verlust an perifibrillären Adapterproteinen zerstört wird. Die hierbei zugrunde liegenden Pathomechanismen bleiben jedoch weiterhin unklar. Eine wichtige Rolle scheint die mechanische Belastung des Knorpelgewebes zu spielen. Laufinterventionen mit zusätzlicher und ohne zusätzliche Kniegelenksbelastung führten unmittelbar nach Belastungsende zu einem signifikanten Anstieg von COMP im Blutserum. Es ergaben sich Hinweise darauf, dass eine Änderung der Gelenkkinematik einen größeren Einfluss auf die Serum-COMP-Konzentration hat als eine Erhöhung der am Kniegelenk wirkenden Drehmomente. Darüber hinaus konnten unsere Fragmentanalysen zeigen, dass beide Laufinterventionen zu einem Anstieg an COMP-Fragmenten im Blutserum führten. Dies liefert wiederum Hinweise darauf, dass eine Erhöhung der mechanischen Gelenkbelastung durch das Laufen ein Herausbrechen von COMP aus der EZM zur Folge hat. Der zeitliche Ablauf der Freisetzung von COMP in den Blutkreislauf sowie dessen Ausscheidung scheinen jedoch durch die Charakteristik der mechanischen Belastung beeinflusst zu werden. Das Herausbrechen von perifibrillären Adapterproteinen aus der EZM könnte eine erste Reaktion des Knorpelgewebes auf mechanische Gelenkbelastung sein. Um die Serum COMP Konzentration in Zukunft als einen Biomarker der Knorpeldegeneration nutzen zu können, muss in weiteren Studien das Ausmaß des Abbaus von COMP bestimmt werden, ab dem es zu einer irreparablen Schädigung der EZM und somit zu einer Verletzung der Integrität des Knorpelgewebes kommt.