Der Einfluss von Soja-Isoflavonen auf hormonabhängige Endpunkte von Wistar-Ratten während kritischer Phasen der Entwicklung

Dennis Müller

Der Einfluss von Soja-Isoflavonen auf hormonabhängige Endpunkte von Wistar-Ratten während kritischer Phasen der Entwicklung

Publication: Book/Report › Dissertations

Abstract

Abstract
Introduction: Isoflavones (ISO) are able to bind to the estrogen receptors and therefore belong to the group of phytoestrogens. Naturally, they occur mainly in soy as glycosides of genistein, daidzein and glycitein. The traditional high intake of soy and, thus, ISO in East Asian diet is often associated with health beneficial effects such as a lower prevalence of hormone-related cancer and obesity compared to Western populations. Therefore, isolated ISO are marketed as part of nutritional supplements to improve prostate health but also to treat postmenopausal disorders among others. Further, soy based infant nutrition is a major source of ISO in western countries. However, neither the positive benefit of ISO is scientifically proven nor the risk of adverse effects is clearly established. Critical differences between the East Asian and Western ISO intake are the different periods of exposure, the dose and the food matrix. The aim of the present thesis was to investigate the influence of ISO during critical periods of development in a Wistar rat model on different endpoints. The major focus was on the one hand the effect of ISO on male organism including the interaction of ISO and androgens and on the other hand the effect of neonatal ISO exposure on the female reproductive tract.
Methods: Therefore, two breeding experiments with Wistar rats were conducted. First, a dose response experiment was performed in male rats starting exposure to ISO in utero, maintaining it through adolescence into adulthood. Until sacrification at postnatal day (PND) 99, rats received an ISO-depleted diet (IDD) or two different ISO-rich diets (IRDlow: 0.068 mg ISO aglycone equivalent/g diet; IRDhigh: 0.506 mg ISO aglycone equivalent/g diet) based on the IDD and enriched with a soy ISO extract. To investigate androgen sensitivity rats were orchiectomized at PND 81. After hormonal decline for 7 days, rats were subcutaneously treated with testosterone propionate [TP (1 mg/kg bw/day)] or vehicle for 11 days. For each diet group a concurrent intact group was investigated as well. A second animal experiment was performed to investigate effects by neonatal ISO exposure. Rats were exposed to IDD and IRD during embryogenesis and adolescence. Female pups of each group were fed daily by pipette with ISO-suspension (ISO+; 32 mg ISO/kg bw) or placebo from PND 1 until PND 23. Female rats were sacrificed at PND 23 and 80, respectively.
Results: Key findings of the first experiment include effects of ISO on fat metabolism, bone density and androgen sensitivity and also the influence of androgens on ISO bioavailability and phase-II-metabolism. The body composition of intact male rats was not affected by ISO but serum triglycerides and hepatic fatty acid synthase expression were decreased by IRDhigh. Trabecular bone mineral density (BMD) was reduced in intact rats on IRDlow, but not on IRDhigh. Orchiectomy induced loss of BMD which was antagonized by IRDhigh. ISO increased androgen sensitivity of seminal vesicle and levator ani, but not of prostate. Intake of IRDhigh resulted in significantly reduced mean testosterone levels compared to IDD group. In addition, ISO plasma levels were reduced by orchiectomy compared to intact and TP treated rats. Different transporters relevant for the transport of ISO phase-II-metabolites through cell membranes (Slc10a1 and Slc21a1 in kidney, Slc22a8 in liver and small intestine, Abcg2 in small intestine) may be involved in this reduction as their mRNA expressions were differently regulated. Further, orchiectomy changed the phase-II-metabolite profile by reducing the amount of sulfate conjugates significantly. In accordance to that, hepatic mRNA expression of Sult1c1 and Sult1e1/e2 was significantly reduced by orchiectomy. The observed effects could almost completely be antagonized by TP treatment. Major finding of the second experiment was the influence of neonatal ISO intake on the female reproductive tract. An increased vaginal epithelial height at PND 23 and a premature vaginal opening were observed in rats treated with ISO during neonatal period. More often irregular estrus cycles were observed later in life in these groups. Further, follicle stimulating hormone (FSH) levels were increased at PND 80 in rats treated with ISO during neonatal period. The ISO intake by IRDhigh or ISO suspension resulted in ISO plasma levels which are achievable by dietary intake of high amounts of soy or soy based infant nutrition in humans.
Conclusion: ISO intake, resulting in plasma concentrations also achievable in humans by diet or soy based infant nutrition, affected different endpoints in male and female rats depending on critical periods of exposure. In males, bone homeostasis, lipid metabolism, and androgen sensitivity were dose-dependently affected. Testosterone and ISO influence each other on bioavailability. In females, the neonatal period was identified as a sensitive period to ISO exposure resulting in direct estrogenic effects and adverse effects later in life. More research has to be done on mechanistic based studies identifying the mode of action responsible for the specific effects of ISO in critical periods of development.

Original language	German

Place of Publication	Köln
Publisher	Deutsche Sporthochschule Köln
Publication status	Published - 2017

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This output contributes to the following UN Sustainable Development Goals (SDGs)

Citation

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title = "Der Einfluss von Soja-Isoflavonen auf hormonabh{\"a}ngige Endpunkte von Wistar-Ratten w{\"a}hrend kritischer Phasen der Entwicklung",

abstract = "ZusammenfassungEinleitung: Isoflavone (ISO) geh{\"o}ren aufgrund ihrer F{\"a}higkeit die Estrogenrezeptoren zu binden zu der Gruppe der Phytoestrogene. Nat{\"u}rlicherweise kommen die ISO Genistein, Daidzein und Glycitein vor allem in der Sojabohne vor. Der traditionell hohe Sojakonsum in der ostasiatischen Bev{\"o}lkerung wird h{\"a}ufig mit positiven Effekten auf die Gesundheit assoziiert. Beispielsweise haben diese eine geringere Pr{\"a}valenz von hormonell bedingten Krebsarten und Adipositas verglichen mit Bev{\"o}lkerungen westlicher Industrienationen. Isolierte ISO werden deswegen in westlichen Staaten unter anderem zur Verbesserung der Prostatagesundheit als Zusatz in Nahrungserg{\"a}nzungsmitteln, aber auch zur Behandlung von postmenopausalen Beschwerden vermarktet. Auch Sojakindernahrung beinhaltet einen signifikanten Anteil an ISO. Jedoch ist weder der positive Nutzen dieser Produkte wissenschaftlich belegt, noch ist das Risiko f{\"u}r adverse Effekte vollst{\"a}ndig gekl{\"a}rt. Zu den entscheidenden Unterschieden in der ISO-Aufnahme zwischen der ostasiatischen und der westlichen Kultur z{\"a}hlen die Expositionsphasen, die Dosis und die Lebensmittelmatrix der ISO-Quelle. Das Ziel der hier vorliegenden Arbeit war es den Einfluss der ISO-Exposition w{\"a}hrend kritischer Phasen der Entwicklung auf verschiedene Endpunkte am Modell der Wistar-Ratte zu untersuchen. Der Fokus lag dabei einerseits auf der Untersuchung von Effekten von ISO auf den m{\"a}nnlichen Organismus sowie der Wechselwirkung zwischen ISO und Androgenen und andererseits auf der Einflussnahme von neonataler ISO-Exposition auf den weiblichen Reproduktionstrakt.Methoden: Um dies zu untersuchen, wurden zwei Zuchtversuche mit Wistar-Ratten durchgef{\"u}hrt. Zun{\"a}chst erfolgte die Untersuchung einer Dosis-Wirkung-Beziehung von ISO an m{\"a}nnlichen Ratten, bei der diese von der Embryogenese an bis zur Sektion im jung-adulten Alter [postnataler Tag (PND) 99] gegen{\"u}ber ISO exponiert wurden. Die Ratten bekamen eine ISO-freie Di{\"a}t (IDD) oder eine von zwei ISO-reichen Di{\"a}ten (IRDlow: 0,068 mg ISO Aglykonequivalent/g Di{\"a}t; IRDhigh: 0,506 mg ISO Aglykonequivalent/g Di{\"a}t), die basierend auf der IDD mit einem sojabasierten ISO-Extrakt angereichert waren. Zur Untersuchung der Androgensensitivit{\"a}t erfolgte am PND 81 bei einem Teil der Ratten eine Orchiektomie. Nach einer Auswaschphase von sieben Tagen wurden die orchiektomierten Ratten entweder mit Testosteronpropionat [TP (1 mg/kg KGW/Tag)] oder mit einem Vehikel {\"u}ber einen Zeitraum von 11 Tagen subkutan behandelt. Zu jeder Di{\"a}tgruppe wurde jeweils eine intakte Gruppe mituntersucht. Im zweiten Tierversuch stand die neonatale ISO-Exposition in weiblichen Ratten im Vordergrund. Diese wurden w{\"a}hrend der Embryogenese und der Laktationszeit {\"u}ber das Muttertier und w{\"a}hrend des Heranwachsens {\"u}ber die Nahrung mit IDD oder IRD aufgezogen. Zus{\"a}tzlich erfolgte einmal t{\"a}glich vom Tag der Geburt an bis zum PND 23 die F{\"u}tterung der weiblichen Ratten beider Di{\"a}t-Gruppen entweder mit einer ISO-Suspension (ISO+; 32 mg ISO/ kg KGW) oder eines Placebos mit Hilfe einer Pipette. Die Sektion der weiblichen Ratten wurde an PND 23 bzw. PND 80 durchgef{\"u}hrt. Ergebnisse: Zu den wichtigsten Ergebnissen der ersten Studie z{\"a}hlen die Effekte von ISO auf den Fettmetabolismus, die Knochendichte und die Androgensensitivit{\"a}t, sowie der Einfluss von Androgenen auf die Bioverf{\"u}gbarkeit und den Phase-II-Metabolismus von ISO. Die K{\"o}rperzusammensetzung von intakten Ratten war durch die ISO-Aufnahme nicht beeinflusst. Jedoch zeigten sich verringerte Serumtriglyceridspiegel und eine verminderte mRNA- und Proteinexpression der hepatischen Fetts{\"a}uresynthase durch IRDhigh. In intakten Ratten auf IRDlow-Di{\"a}t, aber nicht auf IRDhigh-Di{\"a}t wurde eine verringerte trabekul{\"a}re Knochendichte gemessen. Der orchiektomieinduzierte Knochendichteverlust konnte jedoch nur durch die IRDhigh-Di{\"a}t antagonisiert werden. Die Androgensensitivit{\"a}t der Samenblase und des Levator Anii, aber nicht der Prostata, war durch ISO erh{\"o}ht. Die Aufnahme der IRDhigh-Di{\"a}t resultierte verglichen mit der IDD-Di{\"a}t in signifikant verringerten Testosteronplasmaspiegeln. Zus{\"a}tzlich waren die ISO-Plasmaspiegel durch die Orchiektomie im Vergleich zu der intakten und mit TP behandelten Gruppe signifikant verringert. Ver{\"a}nderungen der mRNA-Expression von relevanten Transportern, die eine Rolle beim Transport von ISO Phase-II-Metaboliten durch Zellmembranen spielen (Slc10a1 und Slc21a1 in der Niere, Slc22a8 in der Leber und im D{\"u}nndarm, Abcg2 im D{\"u}nndarm), konnten in orchiektomierten Ratten bestimmt werden. Auch das Phase-II-Metabolitenprofil zeigte signifikant verringerte Sulfatkonjugate, welche mit einer verringerten mRNA-Expression von Sult1c1 und Sult1e1/e2 in der Leber von orchiektomierten Ratten einhergingen. Die beobachteten Effekte konnten durch TP gr{\"o}{\ss}tenteils antagonisiert werden. Der wichtigste Punkt des zweiten Experiments war der Einfluss der neonatalen ISO-Aufnahme auf den weiblichen Reproduktionstrakt. Ein erh{\"o}htes Vaginaepithel an PND 23 und ein vorzeitiges vaginal opening konnte in Ratten beobachtet werden, die w{\"a}hrend der neonatalen Phase zus{\"a}tzlich mit ISO gef{\"u}ttert wurden. Ebenfalls zeigten sich in diesen Gruppen h{\"a}ufiger unregelm{\"a}{\ss}ige Estruszyklen im jung-adulten Alter, sowie erh{\"o}hte Spiegel an Follikelstimulierendem Hormon (FSH) im Plasma an PND 80. Die ISO-Aufnahme durch IRDhigh-Di{\"a}t, sowie durch die ISO-Suspension resultierte in ISO-Plasmaspiegeln, die auch durch di{\"a}tetische Aufnahme oder durch Sojakindernahrung beim Menschen erreicht werden k{\"o}nnen.Schlussfolgerung: Zusammenfassend l{\"a}sst sich festhalten, dass eine ISO-Aufnahme, die in f{\"u}r den Menschen relevanten Plasmaspiegeln resultierte, abh{\"a}ngig vom Zeitraum der Exposition verschiedene Endpunkte in m{\"a}nnlichen und weiblichen Ratten beeinflussen konnte. In M{\"a}nnchen waren dosisabh{\"a}ngig die Knochendichte, der Fettstoffwechsel, sowie die Androgensensitivit{\"a}t beeinflusst. Interessanterweise, beeinflussten ISO und Testosteron gegenseitig ihre Bioverf{\"u}gbarkeit. Eine kritische Expositionsphase gegen{\"u}ber ISO in Weibchen war die neonatale Periode. So konnten direkte estrogenartige Effekte, als auch adverse Effekte im sp{\"a}teren Leben der Ratten beobachtet werden. Die zugrundeliegenden Mechanismen der spezifischen Effekte w{\"a}hrend der kritischen Phasen der Entwicklung m{\"u}ssen genauer untersucht werden.",

author = "Dennis M{\"u}ller",

year = "2017",

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publisher = "Deutsche Sporthochschule K{\"o}ln",

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TY - BOOK

T1 - Der Einfluss von Soja-Isoflavonen auf hormonabhängige Endpunkte von Wistar-Ratten während kritischer Phasen der Entwicklung

AU - Müller, Dennis

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N2 - ZusammenfassungEinleitung: Isoflavone (ISO) gehören aufgrund ihrer Fähigkeit die Estrogenrezeptoren zu binden zu der Gruppe der Phytoestrogene. Natürlicherweise kommen die ISO Genistein, Daidzein und Glycitein vor allem in der Sojabohne vor. Der traditionell hohe Sojakonsum in der ostasiatischen Bevölkerung wird häufig mit positiven Effekten auf die Gesundheit assoziiert. Beispielsweise haben diese eine geringere Prävalenz von hormonell bedingten Krebsarten und Adipositas verglichen mit Bevölkerungen westlicher Industrienationen. Isolierte ISO werden deswegen in westlichen Staaten unter anderem zur Verbesserung der Prostatagesundheit als Zusatz in Nahrungsergänzungsmitteln, aber auch zur Behandlung von postmenopausalen Beschwerden vermarktet. Auch Sojakindernahrung beinhaltet einen signifikanten Anteil an ISO. Jedoch ist weder der positive Nutzen dieser Produkte wissenschaftlich belegt, noch ist das Risiko für adverse Effekte vollständig geklärt. Zu den entscheidenden Unterschieden in der ISO-Aufnahme zwischen der ostasiatischen und der westlichen Kultur zählen die Expositionsphasen, die Dosis und die Lebensmittelmatrix der ISO-Quelle. Das Ziel der hier vorliegenden Arbeit war es den Einfluss der ISO-Exposition während kritischer Phasen der Entwicklung auf verschiedene Endpunkte am Modell der Wistar-Ratte zu untersuchen. Der Fokus lag dabei einerseits auf der Untersuchung von Effekten von ISO auf den männlichen Organismus sowie der Wechselwirkung zwischen ISO und Androgenen und andererseits auf der Einflussnahme von neonataler ISO-Exposition auf den weiblichen Reproduktionstrakt.Methoden: Um dies zu untersuchen, wurden zwei Zuchtversuche mit Wistar-Ratten durchgeführt. Zunächst erfolgte die Untersuchung einer Dosis-Wirkung-Beziehung von ISO an männlichen Ratten, bei der diese von der Embryogenese an bis zur Sektion im jung-adulten Alter [postnataler Tag (PND) 99] gegenüber ISO exponiert wurden. Die Ratten bekamen eine ISO-freie Diät (IDD) oder eine von zwei ISO-reichen Diäten (IRDlow: 0,068 mg ISO Aglykonequivalent/g Diät; IRDhigh: 0,506 mg ISO Aglykonequivalent/g Diät), die basierend auf der IDD mit einem sojabasierten ISO-Extrakt angereichert waren. Zur Untersuchung der Androgensensitivität erfolgte am PND 81 bei einem Teil der Ratten eine Orchiektomie. Nach einer Auswaschphase von sieben Tagen wurden die orchiektomierten Ratten entweder mit Testosteronpropionat [TP (1 mg/kg KGW/Tag)] oder mit einem Vehikel über einen Zeitraum von 11 Tagen subkutan behandelt. Zu jeder Diätgruppe wurde jeweils eine intakte Gruppe mituntersucht. Im zweiten Tierversuch stand die neonatale ISO-Exposition in weiblichen Ratten im Vordergrund. Diese wurden während der Embryogenese und der Laktationszeit über das Muttertier und während des Heranwachsens über die Nahrung mit IDD oder IRD aufgezogen. Zusätzlich erfolgte einmal täglich vom Tag der Geburt an bis zum PND 23 die Fütterung der weiblichen Ratten beider Diät-Gruppen entweder mit einer ISO-Suspension (ISO+; 32 mg ISO/ kg KGW) oder eines Placebos mit Hilfe einer Pipette. Die Sektion der weiblichen Ratten wurde an PND 23 bzw. PND 80 durchgeführt. Ergebnisse: Zu den wichtigsten Ergebnissen der ersten Studie zählen die Effekte von ISO auf den Fettmetabolismus, die Knochendichte und die Androgensensitivität, sowie der Einfluss von Androgenen auf die Bioverfügbarkeit und den Phase-II-Metabolismus von ISO. Die Körperzusammensetzung von intakten Ratten war durch die ISO-Aufnahme nicht beeinflusst. Jedoch zeigten sich verringerte Serumtriglyceridspiegel und eine verminderte mRNA- und Proteinexpression der hepatischen Fettsäuresynthase durch IRDhigh. In intakten Ratten auf IRDlow-Diät, aber nicht auf IRDhigh-Diät wurde eine verringerte trabekuläre Knochendichte gemessen. Der orchiektomieinduzierte Knochendichteverlust konnte jedoch nur durch die IRDhigh-Diät antagonisiert werden. Die Androgensensitivität der Samenblase und des Levator Anii, aber nicht der Prostata, war durch ISO erhöht. Die Aufnahme der IRDhigh-Diät resultierte verglichen mit der IDD-Diät in signifikant verringerten Testosteronplasmaspiegeln. Zusätzlich waren die ISO-Plasmaspiegel durch die Orchiektomie im Vergleich zu der intakten und mit TP behandelten Gruppe signifikant verringert. Veränderungen der mRNA-Expression von relevanten Transportern, die eine Rolle beim Transport von ISO Phase-II-Metaboliten durch Zellmembranen spielen (Slc10a1 und Slc21a1 in der Niere, Slc22a8 in der Leber und im Dünndarm, Abcg2 im Dünndarm), konnten in orchiektomierten Ratten bestimmt werden. Auch das Phase-II-Metabolitenprofil zeigte signifikant verringerte Sulfatkonjugate, welche mit einer verringerten mRNA-Expression von Sult1c1 und Sult1e1/e2 in der Leber von orchiektomierten Ratten einhergingen. Die beobachteten Effekte konnten durch TP größtenteils antagonisiert werden. Der wichtigste Punkt des zweiten Experiments war der Einfluss der neonatalen ISO-Aufnahme auf den weiblichen Reproduktionstrakt. Ein erhöhtes Vaginaepithel an PND 23 und ein vorzeitiges vaginal opening konnte in Ratten beobachtet werden, die während der neonatalen Phase zusätzlich mit ISO gefüttert wurden. Ebenfalls zeigten sich in diesen Gruppen häufiger unregelmäßige Estruszyklen im jung-adulten Alter, sowie erhöhte Spiegel an Follikelstimulierendem Hormon (FSH) im Plasma an PND 80. Die ISO-Aufnahme durch IRDhigh-Diät, sowie durch die ISO-Suspension resultierte in ISO-Plasmaspiegeln, die auch durch diätetische Aufnahme oder durch Sojakindernahrung beim Menschen erreicht werden können.Schlussfolgerung: Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass eine ISO-Aufnahme, die in für den Menschen relevanten Plasmaspiegeln resultierte, abhängig vom Zeitraum der Exposition verschiedene Endpunkte in männlichen und weiblichen Ratten beeinflussen konnte. In Männchen waren dosisabhängig die Knochendichte, der Fettstoffwechsel, sowie die Androgensensitivität beeinflusst. Interessanterweise, beeinflussten ISO und Testosteron gegenseitig ihre Bioverfügbarkeit. Eine kritische Expositionsphase gegenüber ISO in Weibchen war die neonatale Periode. So konnten direkte estrogenartige Effekte, als auch adverse Effekte im späteren Leben der Ratten beobachtet werden. Die zugrundeliegenden Mechanismen der spezifischen Effekte während der kritischen Phasen der Entwicklung müssen genauer untersucht werden.

AB - ZusammenfassungEinleitung: Isoflavone (ISO) gehören aufgrund ihrer Fähigkeit die Estrogenrezeptoren zu binden zu der Gruppe der Phytoestrogene. Natürlicherweise kommen die ISO Genistein, Daidzein und Glycitein vor allem in der Sojabohne vor. Der traditionell hohe Sojakonsum in der ostasiatischen Bevölkerung wird häufig mit positiven Effekten auf die Gesundheit assoziiert. Beispielsweise haben diese eine geringere Prävalenz von hormonell bedingten Krebsarten und Adipositas verglichen mit Bevölkerungen westlicher Industrienationen. Isolierte ISO werden deswegen in westlichen Staaten unter anderem zur Verbesserung der Prostatagesundheit als Zusatz in Nahrungsergänzungsmitteln, aber auch zur Behandlung von postmenopausalen Beschwerden vermarktet. Auch Sojakindernahrung beinhaltet einen signifikanten Anteil an ISO. Jedoch ist weder der positive Nutzen dieser Produkte wissenschaftlich belegt, noch ist das Risiko für adverse Effekte vollständig geklärt. Zu den entscheidenden Unterschieden in der ISO-Aufnahme zwischen der ostasiatischen und der westlichen Kultur zählen die Expositionsphasen, die Dosis und die Lebensmittelmatrix der ISO-Quelle. Das Ziel der hier vorliegenden Arbeit war es den Einfluss der ISO-Exposition während kritischer Phasen der Entwicklung auf verschiedene Endpunkte am Modell der Wistar-Ratte zu untersuchen. Der Fokus lag dabei einerseits auf der Untersuchung von Effekten von ISO auf den männlichen Organismus sowie der Wechselwirkung zwischen ISO und Androgenen und andererseits auf der Einflussnahme von neonataler ISO-Exposition auf den weiblichen Reproduktionstrakt.Methoden: Um dies zu untersuchen, wurden zwei Zuchtversuche mit Wistar-Ratten durchgeführt. Zunächst erfolgte die Untersuchung einer Dosis-Wirkung-Beziehung von ISO an männlichen Ratten, bei der diese von der Embryogenese an bis zur Sektion im jung-adulten Alter [postnataler Tag (PND) 99] gegenüber ISO exponiert wurden. Die Ratten bekamen eine ISO-freie Diät (IDD) oder eine von zwei ISO-reichen Diäten (IRDlow: 0,068 mg ISO Aglykonequivalent/g Diät; IRDhigh: 0,506 mg ISO Aglykonequivalent/g Diät), die basierend auf der IDD mit einem sojabasierten ISO-Extrakt angereichert waren. Zur Untersuchung der Androgensensitivität erfolgte am PND 81 bei einem Teil der Ratten eine Orchiektomie. Nach einer Auswaschphase von sieben Tagen wurden die orchiektomierten Ratten entweder mit Testosteronpropionat [TP (1 mg/kg KGW/Tag)] oder mit einem Vehikel über einen Zeitraum von 11 Tagen subkutan behandelt. Zu jeder Diätgruppe wurde jeweils eine intakte Gruppe mituntersucht. Im zweiten Tierversuch stand die neonatale ISO-Exposition in weiblichen Ratten im Vordergrund. Diese wurden während der Embryogenese und der Laktationszeit über das Muttertier und während des Heranwachsens über die Nahrung mit IDD oder IRD aufgezogen. Zusätzlich erfolgte einmal täglich vom Tag der Geburt an bis zum PND 23 die Fütterung der weiblichen Ratten beider Diät-Gruppen entweder mit einer ISO-Suspension (ISO+; 32 mg ISO/ kg KGW) oder eines Placebos mit Hilfe einer Pipette. Die Sektion der weiblichen Ratten wurde an PND 23 bzw. PND 80 durchgeführt. Ergebnisse: Zu den wichtigsten Ergebnissen der ersten Studie zählen die Effekte von ISO auf den Fettmetabolismus, die Knochendichte und die Androgensensitivität, sowie der Einfluss von Androgenen auf die Bioverfügbarkeit und den Phase-II-Metabolismus von ISO. Die Körperzusammensetzung von intakten Ratten war durch die ISO-Aufnahme nicht beeinflusst. Jedoch zeigten sich verringerte Serumtriglyceridspiegel und eine verminderte mRNA- und Proteinexpression der hepatischen Fettsäuresynthase durch IRDhigh. In intakten Ratten auf IRDlow-Diät, aber nicht auf IRDhigh-Diät wurde eine verringerte trabekuläre Knochendichte gemessen. Der orchiektomieinduzierte Knochendichteverlust konnte jedoch nur durch die IRDhigh-Diät antagonisiert werden. Die Androgensensitivität der Samenblase und des Levator Anii, aber nicht der Prostata, war durch ISO erhöht. Die Aufnahme der IRDhigh-Diät resultierte verglichen mit der IDD-Diät in signifikant verringerten Testosteronplasmaspiegeln. Zusätzlich waren die ISO-Plasmaspiegel durch die Orchiektomie im Vergleich zu der intakten und mit TP behandelten Gruppe signifikant verringert. Veränderungen der mRNA-Expression von relevanten Transportern, die eine Rolle beim Transport von ISO Phase-II-Metaboliten durch Zellmembranen spielen (Slc10a1 und Slc21a1 in der Niere, Slc22a8 in der Leber und im Dünndarm, Abcg2 im Dünndarm), konnten in orchiektomierten Ratten bestimmt werden. Auch das Phase-II-Metabolitenprofil zeigte signifikant verringerte Sulfatkonjugate, welche mit einer verringerten mRNA-Expression von Sult1c1 und Sult1e1/e2 in der Leber von orchiektomierten Ratten einhergingen. Die beobachteten Effekte konnten durch TP größtenteils antagonisiert werden. Der wichtigste Punkt des zweiten Experiments war der Einfluss der neonatalen ISO-Aufnahme auf den weiblichen Reproduktionstrakt. Ein erhöhtes Vaginaepithel an PND 23 und ein vorzeitiges vaginal opening konnte in Ratten beobachtet werden, die während der neonatalen Phase zusätzlich mit ISO gefüttert wurden. Ebenfalls zeigten sich in diesen Gruppen häufiger unregelmäßige Estruszyklen im jung-adulten Alter, sowie erhöhte Spiegel an Follikelstimulierendem Hormon (FSH) im Plasma an PND 80. Die ISO-Aufnahme durch IRDhigh-Diät, sowie durch die ISO-Suspension resultierte in ISO-Plasmaspiegeln, die auch durch diätetische Aufnahme oder durch Sojakindernahrung beim Menschen erreicht werden können.Schlussfolgerung: Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass eine ISO-Aufnahme, die in für den Menschen relevanten Plasmaspiegeln resultierte, abhängig vom Zeitraum der Exposition verschiedene Endpunkte in männlichen und weiblichen Ratten beeinflussen konnte. In Männchen waren dosisabhängig die Knochendichte, der Fettstoffwechsel, sowie die Androgensensitivität beeinflusst. Interessanterweise, beeinflussten ISO und Testosteron gegenseitig ihre Bioverfügbarkeit. Eine kritische Expositionsphase gegenüber ISO in Weibchen war die neonatale Periode. So konnten direkte estrogenartige Effekte, als auch adverse Effekte im späteren Leben der Ratten beobachtet werden. Die zugrundeliegenden Mechanismen der spezifischen Effekte während der kritischen Phasen der Entwicklung müssen genauer untersucht werden.

M3 - Dissertationsschrift

BT - Der Einfluss von Soja-Isoflavonen auf hormonabhängige Endpunkte von Wistar-Ratten während kritischer Phasen der Entwicklung

PB - Deutsche Sporthochschule Köln

CY - Köln

ER -