Der Einfluss von Soja-Isoflavonen auf hormonabhängige Endpunkte von Wistar-Ratten während kritischer Phasen der Entwicklung

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Einleitung: Isoflavone (ISO) gehören aufgrund ihrer Fähigkeit die Estrogenrezeptoren zu binden zu der Gruppe der Phytoestrogene. Natürlicherweise kommen die ISO Genistein, Daidzein und Glycitein vor allem in der Sojabohne vor. Der traditionell hohe Sojakonsum in der ostasiatischen Bevölkerung wird häufig mit positiven Effekten auf die Gesundheit assoziiert. Beispielsweise haben diese eine geringere Prävalenz von hormonell bedingten Krebsarten und Adipositas verglichen mit Bevölkerungen westlicher Industrienationen. Isolierte ISO werden deswegen in westlichen Staaten unter anderem zur Verbesserung der Prostatagesundheit als Zusatz in Nahrungsergänzungsmitteln, aber auch zur Behandlung von postmenopausalen Beschwerden vermarktet. Auch Sojakindernahrung beinhaltet einen signifikanten Anteil an ISO. Jedoch ist weder der positive Nutzen dieser Produkte wissenschaftlich belegt, noch ist das Risiko für adverse Effekte vollständig geklärt. Zu den entscheidenden Unterschieden in der ISO-Aufnahme zwischen der ostasiatischen und der westlichen Kultur zählen die Expositionsphasen, die Dosis und die Lebensmittelmatrix der ISO-Quelle. Das Ziel der hier vorliegenden Arbeit war es den Einfluss der ISO-Exposition während kritischer Phasen der Entwicklung auf verschiedene Endpunkte am Modell der Wistar-Ratte zu untersuchen. Der Fokus lag dabei einerseits auf der Untersuchung von Effekten von ISO auf den männlichen Organismus sowie der Wechselwirkung zwischen ISO und Androgenen und andererseits auf der Einflussnahme von neonataler ISO-Exposition auf den weiblichen Reproduktionstrakt.
Methoden: Um dies zu untersuchen, wurden zwei Zuchtversuche mit Wistar-Ratten durchgeführt. Zunächst erfolgte die Untersuchung einer Dosis-Wirkung-Beziehung von ISO an männlichen Ratten, bei der diese von der Embryogenese an bis zur Sektion im jung-adulten Alter [postnataler Tag (PND) 99] gegenüber ISO exponiert wurden. Die Ratten bekamen eine ISO-freie Diät (IDD) oder eine von zwei ISO-reichen Diäten (IRDlow: 0,068 mg ISO Aglykonequivalent/g Diät; IRDhigh: 0,506 mg ISO Aglykonequivalent/g Diät), die basierend auf der IDD mit einem sojabasierten ISO-Extrakt angereichert waren. Zur Untersuchung der Androgensensitivität erfolgte am PND 81 bei einem Teil der Ratten eine Orchiektomie. Nach einer Auswaschphase von sieben Tagen wurden die orchiektomierten Ratten entweder mit Testosteronpropionat [TP (1 mg/kg KGW/Tag)] oder mit einem Vehikel über einen Zeitraum von 11 Tagen subkutan behandelt. Zu jeder Diätgruppe wurde jeweils eine intakte Gruppe mituntersucht.
Im zweiten Tierversuch stand die neonatale ISO-Exposition in weiblichen Ratten im Vordergrund. Diese wurden während der Embryogenese und der Laktationszeit über das Muttertier und während des Heranwachsens über die Nahrung mit IDD oder IRD aufgezogen. Zusätzlich erfolgte einmal täglich vom Tag der Geburt an bis zum PND 23 die Fütterung der weiblichen Ratten beider Diät-Gruppen entweder mit einer ISO-Suspension (ISO+; 32 mg ISO/ kg KGW) oder eines Placebos mit Hilfe einer Pipette. Die Sektion der weiblichen Ratten wurde an PND 23 bzw. PND 80 durchgeführt.
Ergebnisse: Zu den wichtigsten Ergebnissen der ersten Studie zählen die Effekte von ISO auf den Fettmetabolismus, die Knochendichte und die Androgensensitivität, sowie der Einfluss von Androgenen auf die Bioverfügbarkeit und den Phase-II-Metabolismus von ISO. Die Körperzusammensetzung von intakten Ratten war durch die ISO-Aufnahme nicht beeinflusst. Jedoch zeigten sich verringerte Serumtriglyceridspiegel und eine verminderte mRNA- und Proteinexpression der hepatischen Fettsäuresynthase durch IRDhigh. In intakten Ratten auf IRDlow-Diät, aber nicht auf IRDhigh-Diät wurde eine verringerte trabekuläre Knochendichte gemessen. Der orchiektomieinduzierte Knochendichteverlust konnte jedoch nur durch die IRDhigh-Diät antagonisiert werden. Die Androgensensitivität der Samenblase und des Levator Anii, aber nicht der Prostata, war durch ISO erhöht. Die Aufnahme der IRDhigh-Diät resultierte verglichen mit der IDD-Diät in signifikant verringerten Testosteronplasmaspiegeln. Zusätzlich waren die ISO-Plasmaspiegel durch die Orchiektomie im Vergleich zu der intakten und mit TP behandelten Gruppe signifikant verringert. Veränderungen der mRNA-Expression von relevanten Transportern, die eine Rolle beim Transport von ISO Phase-II-Metaboliten durch Zellmembranen spielen (Slc10a1 und Slc21a1 in der Niere, Slc22a8 in der Leber und im Dünndarm, Abcg2 im Dünndarm), konnten in orchiektomierten Ratten bestimmt werden. Auch das Phase-II-Metabolitenprofil zeigte signifikant verringerte Sulfatkonjugate, welche mit einer verringerten mRNA-Expression von Sult1c1 und Sult1e1/e2 in der Leber von orchiektomierten Ratten einhergingen. Die beobachteten Effekte konnten durch TP größtenteils antagonisiert werden.
Der wichtigste Punkt des zweiten Experiments war der Einfluss der neonatalen ISO-Aufnahme auf den weiblichen Reproduktionstrakt. Ein erhöhtes Vaginaepithel an PND 23 und ein vorzeitiges vaginal opening konnte in Ratten beobachtet werden, die während der neonatalen Phase zusätzlich mit ISO gefüttert wurden. Ebenfalls zeigten sich in diesen Gruppen häufiger unregelmäßige Estruszyklen im jung-adulten Alter, sowie erhöhte Spiegel an Follikelstimulierendem Hormon (FSH) im Plasma an PND 80. Die ISO-Aufnahme durch IRDhigh-Diät, sowie durch die ISO-Suspension resultierte in ISO-Plasmaspiegeln, die auch durch diätetische Aufnahme oder durch Sojakindernahrung beim Menschen erreicht werden können.
Schlussfolgerung: Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass eine ISO-Aufnahme, die in für den Menschen relevanten Plasmaspiegeln resultierte, abhängig vom Zeitraum der Exposition verschiedene Endpunkte in männlichen und weiblichen Ratten beeinflussen konnte. In Männchen waren dosisabhängig die Knochendichte, der Fettstoffwechsel, sowie die Androgensensitivität beeinflusst. Interessanterweise, beeinflussten ISO und Testosteron gegenseitig ihre Bioverfügbarkeit. Eine kritische Expositionsphase gegenüber ISO in Weibchen war die neonatale Periode. So konnten direkte estrogenartige Effekte, als auch adverse Effekte im späteren Leben der Ratten beobachtet werden. Die zugrundeliegenden Mechanismen der spezifischen Effekte während der kritischen Phasen der Entwicklung müssen genauer untersucht werden.
OriginalspracheDeutsch
ErscheinungsortKöln
Herausgeber/inDeutsche Sporthochschule Köln
PublikationsstatusVeröffentlicht - 2017

ID: 2948479

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