Vergleichende Studie zur Wirkung von Soja-Isoflavonen auf die viszerale Fettgewebsakkumulation in männlichen und weiblichen Wistar-Ratten

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Einleitung: Übergewicht und Adipositas sind mit einem erhöhten Risiko für metabolische Erkrankungen sowie Krebs assoziiert und betreffen vor allem die Altersgruppe über 55 Jahren. Neben Bewegungsmangel und einer erhöhten Energiezufuhr stellt auch das Absinken der Sexualhormonproduktion eine Ursache in der Entstehung von Übergewicht im Alter dar. Epidemiologische und experimentelle in vivo und in vitro Studien deuten auf eine positive Wirkung von Soja-Isoflavonen (ISO) auf das viszerale Fettgewebe und den Fettstoffwechsel. Zudem weisen Studien in Nagern auf eine geschlechtsspezifische Wirkung von ISO. Während in Weibchen eine reduzierte Fetteinlagerung beobachtet wurde, zeigten Männchen konzentrationsabhängig eine stärkere Ausprägung der Fetteinlagerung. Über ihre strukturelle Ähnlichkeit zu den Estrogenen sind ISO in der Lage an Estrogenrezeptoren (ER) zu binden und so estrogene, aber auch antiestrogene Wirkung auf das Fettgewebe zu erzielen. Darüber hinaus wirken sie auch auf nicht-ER vermittelte Signalwege, die eine zentrale Rolle im Fettstoffwechsel spielen. In der hier vorliegenden Arbeit wird die Wirkung einer lebenslangen ISO Exposition über die Nahrung auf die Entwicklung von Übergewicht und die Auswirkungen auf den Fettstoffwechsel am Modell der Wistar-Ratte untersucht. Dabei wurde das Übergewicht durch adipogene Faktoren wie eine westliche Ernährung (WD = westliche Diät) mit erhöhtem Zucker- und Fettgehalt und das Ausschalten der endogenen Sexualhormonproduktion über Gonadektomie (Ovariektomie = OVX; Orchiektomie = ORX) induziert. Der Fokus lag auf dem Vergleich zwischen männlichen und weiblichen Tieren. Methoden: Wistar Ratten wurden bereits in utero über die Muttertiere, anschließend über die Muttermilch und später über das Futter bis zum Versuchsende am postnatalen Tag (PND) 170/173 (w/m) mit ISO exponiert. In der ersten Versuchshälfte von Geburt bis zu PND 83/85 erhielten die Tiere ein Standardfutter (CON), das für die Hälfte der Tiere mit einem definierten ISO-Extrakt angereichert war (CON ISO; 467 mg/kg Futter). Anschließend erfolgte die Aufteilung in 7 Gruppen; zwei intakte Kontrollgruppen, erhielten das CON Futter mit oder ohne ISO bis zum Versuchsende (CON intakt und CON ISO intakt). Vier Gruppen wechselten an PND 85/87 auf ein fett- und zuckerreiches WD Futter mit ISO (WD ISO; 431 mg/kg Futter) bzw. ohne ISO, wobei zwei der Gruppen zuvor gonadektomiert wurden (WD OVX/ORX and WD ISO OVX/ORX) und die zwei anderen intakt blieben (WD intakt and WD ISO intakt). Je eine weitere Gruppe an OVX/ORX Tieren, die ohne ISO aufgewachsen sind, erhielt mit Umstellung auf das WD Futter zusätzlich ISO (WD ISO switch OVX/ORX). Mit X Zusammenfassung diesen Gruppen sollte eine kurzzeitige ISO-Exposition in der Meno- bzw. Andropause nachgeahmt werden. Der Versuch endete an PND 170/173 und es erfolgte die Sektion der Tiere, in der das Körpergewicht und die Gewichte des viszeralen Fettgewebes, einiger Sexualorgane und ausgewählter Muskeln ermittelt wurden. Es erfolgte die Bestimmung des ISO-Gehalts und des ISO-Metabolitenprofils im Plasma sowie von Leptin und den Blutlipiden im Serum. Zudem wurden die Adipozytengrößen in den perirenalen Fettdepots histologisch bestimmt und die mRNA-Expression einiger lipogener und inflammationsassoziierter Markergene mittels PCR in der Leber (nur Weibchen) und dem Fettgewebe analysiert. Ergebnisse: Die ISO-Plasmaspiegel betrugen in Weibchen 330 – 1400 nM und in Männchen 814 – 3641 nM. Aufgrund eines geringeren Futterkonsums wurden dabei die niedrigsten Plasmaspiegel in WD Gruppen erreicht. In den Weibchen nahmen glucuronidierte ISO-Konjugate den höchsten Anteil am Phase-II-Metabolitenprofil im Plasma ein. In den Männchen dominierten dagegen sulfatierte ISO-Konjugate wie Disulfate und Sulfoglucuronide, deren Anteil sich durch die Orchiektomie jedoch verringerte. Zudem wiesen Weibchen höhere Plasmakonzentrationen an ISO-Aglykonen auf als Männchen. In den Weibchen konnte die lebenslange Exposition mit ISO das Körpergewicht, die viszerale Fettmasse, die Adipozytengröße, sowie die Leptinspiegel im Serum statistisch signifikant verringern. Dieser Effekt war in normalgewichtigen CON Gruppen am deutlichsten und in übergewichtigen OVX Tieren schwächer ausgeprägt. ISO hatten keinen Einfluss auf die durch WD Futter bzw. OVX erhöhten Blutlipide. In intakten Männchen der WD Gruppe konnte eine leicht verminderte Fettakkumulation bei gleichbleibender Adipozytengröße, sowie leicht verringerte Leptin- und Triglyzeridspiegel im Plasma durch ISO erzielt werden. In ORX Tieren, die nach der Orchiektomie zunächst Gewicht verloren, führten ISO zu einer schnelleren Gewichtszunahme, ohne die viszerale Fettgewebsmasse zu beeinflussen. In den Muskeln der Weibchen konnte durch ISO ein OVX-induzierter Muskelmasseverlust im M. soleus antagonisiert werden, wohingegen Effekte auf die Muskelmasse in den Männchen ausblieben. In der Leber der Weibchen konnte die Expression der lipogenen Marker SREBP 1c und ACC in intakten CON Tieren sowie SREBP 1c und FAS in WD OVX Tieren durch die lebenslange ISO Gabe verringert werden. Im Fettgewebe dagegen führten ISO zu einer verstärkten Expression an SREBP 1c, FAS, ACC und PPARγ in den CON intakt Tieren. Im Fettgewebe der Männchen war die Expression an SREBP 1c und ACC intakter CON Männchen durch ISO verringert. Einer in WD Gruppen verringerten Expression von SREBP 1c, FAS und ACC konnte mit ISO entgegengewirkt werden. XI Zusammenfassung In intakten und OVX Gruppen der Weibchen konnten ISO einem Anstieg der mRNA Expression inflammatorischer Zytokine IL6 und MCP1 durch WD Futter bzw. OVX entgegenwirken und die Expression von antiinflammatorischem IL10 in OVX Tieren erhöhen. In den Männchen dagegen blieb eine Änderung der Expression inflammatorischer Markergene durch WD Futter bzw. ORX aus und es konnten keine statistisch signifikanten Effekte von ISO auf die Expression von IL6 und MCP1 beobachtet werden. Zudem wurden keine biologisch relevanten Veränderungen auf das Gewicht von Uterus, Testes, Samenblase und Prostata nach ISO-Exposition festgestellt. Diskussion: Die wesentlichen Ergebnisse dieser Arbeit deuten an, dass die antiadipogene Wirkung von ISO geschlechtsabhängig ist, wobei eine lebenslange ISO-Aufnahme die Fettgewebsakkumulation in weiblichen Ratten, jedoch nur zu geringerem Umfang in männlichen Ratten reduzieren konnte. Eine verstärkte Gewichtszunahme und Fetteinlagerung durch ISO in männlichen Tieren, wie es teilweise für männliche Mäuse in der Literatur beschrieben wird, wurde in dieser Studie nicht beobachtet. Zudem gab es Hinweise, dass ISO zu einer veränderten Körperzusammensetzung beider Geschlechter führten und zum Erhalt der Muskelmasse in gonadektomierten Weibchen, nicht aber in Männchen, beitrugen. Ursächlich für die schwächeren Effekte in Männchen könnte die geschlechtsspezifische Phase-II-Metabolisierung mit der unterschiedlichen Verteilung an konjugierten ISO-Metaboliten und geringeren Plasmakonzentrationen an biologisch aktiven Aglykonen, sowie eine verminderte Bioverfügbarkeit von ISO im Zielgewebe in Frage kommen. Des Weiteren ist möglich, dass die ISO Wirkung von den erreichten ISO-Plasmaspiegeln abhängt. Die deutlichsten Effekte auf das Fettgewebe zeigten sich bei ISO-Plasmaspiegeln von ca. 1000 - 2400 nM, welche auch bei sojareicher Ernährung in ost-asiatischen Bevölkerungsgruppen auftreten. Mit sehr niedrigeren Plasmaspiegeln von < 1000 nM in den Weibchen und sehr hohen Plasmaspiegeln von 3641 nM in den Männchen konnten dagegen schwächere bis keine Effekte im Fettgewebe erzielt werden. Die Daten zu den Gewichten der Sexualorgane liefern keine Hinweise, dass die erreichten ISO-Plasmaspiegel akut endokrin-disruptive Wirkung auf die Sexualorgane hatten. ISO konnten auf die mRNA-Genexpression einiger Markergene in der Leber und im Fettgewebe wirken, die an Signalwegen des Lipidstoffwechsels und an Inflammationsprozessen beteiligt sind. Eine Hypothese zur Wirkung der ISO ist, dass die antiadipogene Wirkung im viszeralen Fettgewebe normalgewichtiger Weibchen durch eine verbesserte Fettzellerneuerung mit einhergehender Apoptose zustande gekommen sein könnte. In WD Männchen scheint die Regulation der Lipogenese dagegen eine untergeordnete Rolle zu spielen. XII Zusammenfassung Fazit: Die Ergebnisse zeigen, dass eine lebenslange ISO-Exposition mit Plasmaspiegeln, die auch im Menschen bei sojareicher Ernährung erreicht werden können, die Fettgewebsakkumulation und adipozytäre Hypertrophie in weiblichen, jedoch nicht in männlichen Tieren, vermindern kann. Eine ausbalancierte Fettgewebshomöostase kann der Entwicklung von viszeralem Übergewicht und assoziierten metabolischen Erkrankungen sowie Krebs vorbeugen. Die Relevanz für den Menschen gilt es in nachfolgenden Untersuchungen näher zu betrachten.
OriginalspracheDeutsch
ErscheinungsortKöln
Herausgeber/inDeutsche Sporthochschule Köln
Seitenumfang134
PublikationsstatusVeröffentlicht - 2019

ID: 4849071

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