Belastungsinduzierte epigenetische Modifikation in tumorkompetitiven Lymphozyten

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Der genetische Code erklärt nur bedingt Unterschiede in der Ausprägung des Phänotyps
einer Zelle. Ein Schlüssel für das Verständnis zwischen Genotyp und Phänotyp einerseits und
der Fähigkeit einer Zellen ihren Phänotyp dynamisch an ihre Umwelt anzupassen
andererseits, stellt die Epigenetik dar. Epigenetische Modifikationen sind posttranslationale
Veränderungen am Chromatin, die den fundamentalen Prozess der Transkription regulieren
können und darüber hinaus die genetische Stabilität einer Zelle beeinflussen. Die
bekanntesten epigenetischen Regulationsmechanismen sind die DNA-Methylierung, sowie
die Methylierung bzw. Azetylierung von Histonproteinen. Mittlerweile weiß man nicht nur,
dass das Epigenom charakteristische Veränderungen bei diversen Erkrankungen (z. B. bei
der Pathogenese von verschiedenen onkologischen Entitäten) aufweist, sondern auch, dass
Faktoren wie Bewegung und Ernährung das Potential haben epigenetische Modifikationen
zu induzieren. Erste Studien konnten zeigen, dass Bewegung und Sport empfindlich sowohl
akute als auch chronische epigenetische Veränderungen in diversen Gewebs- und Zelltypen
wie Myozyten, Adipozyten, Neuronen und Blutzellen verursachen, die im Gegenzug zu einer
veränderten Proteinsynthese und Funktionalität der Zellen führen.
In der vorliegenden Arbeit wird erstmals der Einfluss von Akutbelastungen auf epigenetische
Veränderungen in tumorkompetitiven Lymphozyten (natürliche Killer (NK) Zellen und
zytotoxische T-Lymphozyten) untersucht. Bislang konnte gezeigt werden, dass die
genannten Lymphozyten durch eine körperliche Betätigung Ihr Migrationsverhalten und ihr
Abwehrpotential verändern. Da große epidemiologische Studien darauf schließen lassen,
dass ein erhöhtes körperliches Aktivitätsniveau einen präventiven Effekt im Hinblick auf die
Entstehung und den Progress diverser Tumorerkrankungen hat, ist es von besonderem
Interesse mehr über die Mechanismen und mögliche Dosis-Wirkungs-Beziehungen zu
erfahren. Letztlich sollen die Ergebnisse dieser Arbeit dazu beitragen zukünftige präventive
und rehabilitative Bewegungsprogramme zu optimieren.
Neben einem Übersichtsartikel zum Thema „Epigentik und Sport“, liegen dieser Arbeit zwei
prospektive Untersuchungen zugrunde. In der ersten randomisierten, kontrollierten Studie
wurde unter anderem der Einfluss einer moderaten Trainingseinheit auf globale
epigenetische Veränderungen an Histonproteinen von zytotoxischen T-Lymphozyten und
NK-Zellen von B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom Patienten und Gesunden untersucht. Die
zweite Studie befasste sich mit dem Einfluss eines Halbmarathons auf Histonmodifikationen
und die globale DNA-Methylierung von NK-Zellen. Ferner wurde im Rahmen dieser Studie
die Expression des aktivierenden NK-Zellrezeptors NKG2D und das Migrationsverhalten der
Zellen analysiert. Das Probandenkollektiv bestand aus Tumorpatienten in der Nachsorge
sowie alters- und geschlechtsgemachten Gesunden.
Die Ergebnisse der ersten Studie zeigen, dass einzelne Histonmodifikationen, die mit einer
erhöhten Transkriptionsaktivität assoziiert sind, durch eine 30-minütige Ausdauerbelastung
beeinflusst werden. Diese Ergebnisse werden in der zweiten Studie bestätigt. Ferner weisen
die Resultate darauf hin, dass belastungsinduzierte epigenetische Veränderungen mit einer
erhöhten Expression von NKG2D einhergehen, bzw. durch diese bedingt werden. Des
Weiteren werden frühere Studienergebnisse bestätigt, die eine Mobilisierung von NK-Zellen
auf einen Belastungsreiz nachwiesen. Hinsichtlich des Halbmarathons konnte erstmals
gezeigt werden, dass die untersuchte immunologische Reaktion auf den Belastungsstimulus
zwischen Patienten und Gesunden vergleichbar ist.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass akute Ausdauerbelastungen epigenetische
Veränderungen in tumorkompetitiven Lymphozyten provozieren, die zumindest partiell und
intermediär eine Aktivierung dieser Zellen nach sich zieht. Folgestudien mit genspezifischen,
epigenetischen Markern und einer größeren Auswahl von Zielgenen sind notwendig um
einen detaillierteren Einblick in die Wirkmechanismen zu bekommen. Letztlich sollten
zukünftige Untersuchungen überprüfen, ob die genannten Veränderungen tatsächlich die
Funktionalität der tumorkompetitiven Lymphozyten beeinflussen und welche Mediatoren
dabei eine Rolle spielen.

The phenotype of an eukaryotic cell can only to a limited extent be explained by its genetic
code. Epigenetics contribute to the understanding of differences between the genotype and
the phenotype of a cell. In addition, a cells adaption to its environment may also be
explained by epigenetic modifications. Such modifications include posttranslational
alterations of the chromatin, which regulate the transcription process and influence the
global genetic stability of a cell. The most noted epigenetic modifications are the DNA
cytosine methylation as well as the acetylation and methylation of histone proteins. Today
we not only know that the epigenome is altered in several diseases, but also that epigenetic
modifications are influenced by several external factors such as physical activity and
nutrition. First studies have shown that physical activity induces acute and chronic
epigenetic alterations in various tissues including muscle, fat, blood, as well as in cells of the
central nervous system.
The presented work analyses the impact of acute endurance exercise sessions on epigenetic
modifications in tumor-competitive lymphocytes (natural killer cells (NK-cells) and cytotoxic
T-lymphocytes). It is well known that these lymphocyte populations leave the blood
compartment and change their cytotoxicity after an acute exercise load. The results of large
epidemiological trials have shown that physical activity has a preventive effect regarding
various cancer types. Furthermore, physical activity has proven to reduce disease
progression and cancer specific mortality. Yet, to optimize the outcome of preventive and
rehabilitative exercise programs, more knowledge about the underlying mechanisms and
dose-response relationships is needed.
Besides one review article on “epigenetics and sports”, this thesis is based on two
prospective studies. The first study is a randomized, controlled trial investigating the impact
of a single bout of moderate endurance exercise on global histone modifications in NK-cells
and cytotoxic T-lymphocytes in B-cell Non-Hodgkin-Lymphoma patients compared to healthy
controls. The second study evaluates the influence of a half marathon on migration habits,
global epigenetic modifications (DNA-methylation, histone acetylation), and the expression
of the functional NK-cell-receptor NKG2D in NK-cells of cancer patients in the aftercare and
healthy controls.
The results of the first study reveal that (certain) histone modifications (acetylation), which
are associated with an increased transcriptional activity, are influenced by a single session of
moderate endurance exercise. These results were supported by the second trial.
Furthermore, the results of the second study indicate that exercise-induced epigenetic
modifications are accompanied by an elevated expression of NKG2D. Regarding the exerciseinduced
migration of NK-cells (from the blood to the tissue), the results confirm those of
earlier investigations.
In summary, the results of the thesis show that endurance exercise induces acute epigenetic
modifications in tumor-competitive lymphocytes. These alterations lead to an activation of
the named cells. Further studies using gene-specific epigenetic markers as well as a wider
range of target genes are necessary to further understand the underlying mechanisms.
Finally, following investigations should verify whether the detected epigenetic modifications
in fact impact the function of tumor-competitive lymphocytes and which mediators are
involved.
Original languageGerman
Place of PublicationKöln
PublisherDeutsche Sporthochschule Köln
Number of pages54
Publication statusPublished - 2015

ID: 1970809

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